Mùa đông năm 1724, Nga hoàng Pyotr I vốn rất mạnh khỏe bỗng nhiên ốm nằm liệt giường. Có nhiều nguyên nhân khiến sức khỏe của ông suy sút, nhưng nguyên nhân trực tiếp là 1 chiến hạm từ Kronshtadt trở về kinh đô Sankt-Peterburg bị mắc cạn ở vịnh Phần Lan, thủy thủ trên tàu nhảy xuống có thể bị lạnh chết. Khi đó ông không kể tới tính mạng của mình, cũng tự nhảy xuống nước để cứu nguy cho con tàu. Sau đó tàu được cứu, mọi người bình an trở về, còn Pyotr thì bị cảm lạnh[24].

Một số nguyên nhân khác được nêu ra là do cuộc đời ông nhiều năm bôn ba chinh chiến, tiêu hao sức khỏe; ông lại là người hay uống rượu. Ngoài ra, còn hai sự kiện lúc tuổi cao tác động không tốt đến tâm lý ông. Thứ nhất là việc người con trai trưởng là Aleksei tham gia đảo chính và bị xử tử. Sự việc thứ hai là người vợ yêu của ông - Ekaterina bị tai tiếng ngoại tình với một viên hầu cận[24].

Giữa tháng 1 năm 1725, bệnh tình của Pyotr Đại đế ngày càng xấu. Ông bị bí tiểu; dù một bác sĩ người Anh đã thông nước tiểu cho ông, rút ra gần 4 kg nước tiểu để giảm đau đớn cho hoàng đế, nhưng trình độ y học khi đó không cho phép chữa khỏi bệnh cho ông.

Lúc 6 giờ sáng ngày 28 tháng 1 năm 1725, Pyotr Đại đế qua đời. Ông trị nước được 43 năm, hưởng thọ 53 tuổi. Ngày 8 tháng 3, lễ tang Nga hoàng được tổ chức tại giáo đường Peterburg.